Associazione Italiana Sindrome EEC

Non ci sono molte parole da aggiungere, la comunicazione di Telethon è più che sufficiente

Gennaro Melino
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche.
Università di Tor Vergata
€ 223.000

Project Title

Ruolo di p63 nell'epidermide normale e nelle displasie ectodermiche.

Project summary

Le displasie ectodermiche (ED), malattie autosomico-dominanti caratterizzate da anomalie cranio-facciali, sono causate da mutazioni del gene p63. Al momento non sono presenti cure per i pazienti affetti da queste malattie. Mutazioni nel dominio di legame al DNA di p63 sono state identificate in pazienti affetti da EEC, mentre il dominio di interazione proteina-proteina (SAM) risulta mutato nella sindrome di Hay Wells (AEC). p63, un membro della famiglia genica di p53, codifica sei diverse proteine. Le isoforme trascrizionalmente attive (TA) possono attivare molti dei geni bersaglio di p53, inducendo apoptosi e arresto della proliferazione cellulare. Al contrario le isoforme mancanti dell’estremità amino-terminale (DeltaN), si comportano come dominanti negativi. p63 è espresso nello strato basale dell’epidermide e nella cresta ectodermica apicale, un epitelio essenziale per la morfogenesi dell'arto. Il fenotipo dei topi che presentano una delezione del gene p63, così come le caratteristiche delle suddette patologie, hanno dimostrato che p63 è un importante regolatore trascrizionale per lo sviluppo degli arti, della struttura cranio-facciale e degli epiteli durante l'embriogenesi. I meccanismi molecolari attraverso cui p63 controlla il differenziamento e il programma di morte dei cheratinociti sono ancora scarsamente caratterizzati. Lo scopo di questo progetto è quindi studiare i meccanismi molecolari di regolazione di p63 ed il ruolo delle forme TA e DeltaN nel differenziamento epidermico e nella patogenesi delle malattie ED. Gli obiettivi principali del nostro progetto sono:

Identificazione e caratterizzazione di nuove mutazioni sul gene codificante per p63. Studio dei geni regolati trascrizionalmente da TAp63 e &DeltaNp63 e dai mutanti.
Regolazione dei livelli proteici di p63 a dei mutanti sia da parte delle E3 ligasi che da parte dei micro RNA.
Generazione di modelli animali per lo studio delle malattie di ED.

Caterina Missero
CEINGE
Ceinge Biotecnologie Avanzate Scarl, Napoli,
€ 276.200

Project Title

Studio dei meccanismi coinvolti nei difetti cutanei caratterizzanti la sindrome di Hay-Wells e sviluppo di strategie terapeutiche.


Project summary

La sindrome di Hay-Wells (o sindrome di AEC) è una patologia rara a carattere ereditario con trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da difetti cutanei, che includono erosioni severe della cute alla nascita, ispessimento della pelle e dei palmi delle mani e dei piedi, palato- e labio-schisi. Altre malformazioni comprendono agenesia dei denti e malformazioni dell'orecchio interno che possono condurre ad otite ricorrente ed alla conseguente perdita della capacità uditiva. La sindrome di AEC è una patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, il che significa che un allele anormale di un genitore può causare la malattia, anche in presenza del secondo allele normale proveniente dall’ altro genitore. Il gene coinvolto, p63, è un fattore transcrizionale cruciale nel controllo dell’ espressione genica della cute. La comprensione completa dei meccanismi alla base dei difetti nella sindrome di AEC è resa difficile dalla variabilità genetica e clinica dei pazienti e dalla carenza di materiale biologico neonatale. Recentemente abbiamo generato un modello murino con un'alterazione geneticamente identica a quella presente in alcuni pazienti. Il topo affetto dalla sindrome AEC presenta le caratteristiche tipiche della sindrome umana, inclusi i difetti cutanei, la palatoschisi, lo sviluppo aberrante dei follicoli piliferi e dei denti. Il nostro obiettivo è di caratterizzare in maniera approfondita le vie molecolari che sono alterate dal mutante p63 nella pelle durante lo sviluppo embrionale, nella speranza di identificare molecole coinvolte nella patologia, e che possano essere bersaglio di farmaci già disponibili. Inoltre, stiamo studiando la possibilità di correggere il difetto genetico in cellule di pelle derivate dai pazienti usando una recente tecnologia che permette la correzione della mutazione nel genoma. Se efficace, questa tecnica potrà essere usata per curare l'erosione della pelle attraverso il trapianto di cellule autologhe dello stesso paziente.